الثلاثاء. أغسطس 3rd, 2021

بوابة شموس نيوز

إلكترونية – يومية – مصرية

وراثة وتطور خلايا الدماغ

1 min read

د. إيهاب زايد – مصر

يتم الدراسة في هذا الموضوع لأهمية الأمراض العقلية وجزء من الأمراض النفسية وكذلك مرض مثل مرض الزهايمر تمت هذه الدراسة في مختبر S. PASCA / جامعة ستانفورد التي نمت في المختبر لأكثر من عام ،والتي تعكس التغيرات في دماغ الوليد. مكن أن تنضج الخلايا في عضيات الدماغ المصنوعة من الخلايا الجذعية البشرية لتشبه تلك الموجودة في دماغ ما بعد الولادة ضع الخلايا الجذعية البشرية في طبق معمل يحتوي على العناصر الغذائية المناسبة ، وستبذل قصارى جهدها لتكوين دماغ صغير. سيفشلون ، لكنك ستحصل على عضوي: كتلة شبه منظمة من الخلايا. أصبحت العضيات أداة قوية لدراسة تطور الدماغ والأمراض ، لكن الباحثين افترضوا أن هذه النقط المجهرية تعكس فقط تطور الدماغ قبل الولادة – مراحله الأولى والأبسط. كشفت دراسة اليوم أنه مع الوقت الكافي ، يمكن للخلايا العضوية أن تأخذ بعض الإشارات الجينية التي تظهرها خلايا الدماغ بعد الولادة ، مما قد يؤدي إلى توسيع نطاق الاضطرابات ومراحل النمو التي يمكنها إعادة تكوينها
كتبت كيلي سيرفيك عن هذا الموضوع بمجلة العلوم الأمريكية تقول مادلين لانكستر ، عالمة الوراثة التطورية في مختبر البيولوجيا الجزيئية التابع لمجلس البحوث الطبية: “الأشياء التي ، قبل أن أرى هذه الورقة ، كنت سأقول إنه لا يمكنك فعلها بالعضويات … في الواقع ، ربما يمكنك ذلك”. على سبيل المثال ، لم تكن لانكستر متفائلة بشأن استخدام الكائنات العضوية لدراسة الفصام ، الذي يشتبه في ظهوره في الدماغ بعد الولادة ، بمجرد أن يصبح الاتصال العصبي أكثر تعقيدًا. لكنها تتساءل الآن عما إذا كانت الخلايا المأخوذة من شخص مصاب بهذا الاضطراب ـ التي تمت “إعادة برمجتها” إلى حالة الخلايا الجذعية البدائية وتم إقناعها لتنضج داخل عضوي دماغي ـ يمكن أن تكشف عن اختلافات خلوية مهمة تكمن وراء هذه الحالة.
يقوم عالم الأعصاب في جامعة ستانفورد سيرجيو بايكا بصنع أشباه عضويات في الدماغ منذ حوالي 10 سنوات ، وقد تعلم فريقه أن بعض هذه النقط الأنسجة يمكن أن تزدهر في طبق لسنوات. في الدراسة الجديدة ، تعاونوا مع عالم الوراثة العصبية دانييل جيسشويند وزملائه في جامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس (UCLA) ، لتحليل كيف تغيرت النقط على مدى حياتهم.
عرّض الباحثون الخلايا الجذعية البشرية لمجموعة محددة من المغذيات المعززة للنمو لتكوين أشباه عضويات كروية تحتوي على الخلايا العصبية وأنواع الخلايا الأخرى الموجودة في الطبقات الخارجية للدماغ. قاموا بشكل دوري بإزالة الخلايا لتسلسل الحمض النووي الريبي الخاص بهم ، مما يشير إلى الجينات النشطة في صنع البروتينات.
ثم قارنوا هذا التعبير الجيني بقاعدة بيانات الحمض النووي الريبي المأخوذة من خلايا أدمغة بشرية من مختلف الأعمار. لقد لاحظوا أنه عندما بلغ عمر العضو العضوي 250 إلى 300 يوم – أي ما يقرب من 9 أشهر – تحول تعبيره الجيني إلى أقرب ما يكون إلى خلايا من أدمغة الإنسان بعد الولادة مباشرة. أفاد الفريق اليوم في Nature Neuroscience أن أنماط الخلايا في الميثلة( تأتي من مجموعة الميثيل بالكمياء العضوية وهي تحكم حرية التعبير للجينات) – العلامات الكيميائية التي يمكن أن تلتصق بالحمض النووي وتؤثر على نشاط الجينات – تتوافق أيضًا مع خلايا الدماغ البشري الناضجة بشكل متزايد مع تقدم العمر العضوي.
وثق الباحثون إشارات أخرى للنضج في عضياتهم. في وقت قريب من الولادة ، تتحول بعض خلايا الدماغ تدريجيًا لإنتاج نوع واحد من البروتين وأقل من نوع آخر. أحد مكونات مستقبل خلايا الدماغ يسمى NMDA ، وهو مفتاح للاتصال العصبي ، هو من بين البروتينات التي تغير الأشكال. والخلايا العضوية ، تمامًا مثل نظيراتها في الدماغ النامي ، جعلت لــــ NMDA التبديل.
وبإلقاء نظرة سريعة على كتلة معقدة من خلايا الدماغ البشري في طبق المختبر ، ومن المغري أن نطلق عليها اسم “دماغ صغير”. هذا هو المصطلح الشائع للعضويات الدماغية ، والأنسجة ثلاثية الأبعاد المعقدة المصنوعة من الخلايا الجذعية والتي تحدث ثورة في كيفية دراسة الباحثين للتطور العصبي والحالات من التوحد إلى زيكا. لكن المقارنة الجينية الأكثر شمولاً حتى الآن للخلايا من أدمغة حقيقية وعضوية دماغية ، والتي نُشرت اليوم ، تكشف عن اختلافات مهمة بينهما.
قام أرنولد كريجستين ، عالم الأعصاب بجامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، وزملاؤه أولاً بفهرسة الجينات التي تم تشغيلها في خلايا فردية من أجزاء مختلفة من أدمغة الأجنة البشرية في 6 إلى 22 أسبوعًا من الحمل. ثم قارنوا هذه الأنماط من التعبير الجيني بأنماط الخلايا من العضيات الدماغية التي تم إنشاؤها باستخدام عدة طرق منشورة سابقًا.
عندما يتعلق الأمر بفئات واسعة من خلايا الدماغ – مثل الخلايا العصبية والخلايا غير العصبية المسماة الدبقية – فإن التعبير الجيني يتطابق بشكل عام. ولكن عندما فحص الباحثون أنواعًا فرعية أكثر دقة من الخلايا – وهي مجموعة فرعية من الخلايا تُعرف باسم الخلايا الدبقية الشعاعية الخارجية ، على سبيل المثال – بدأت المقارنات في الانهيار. لم تكن الخلايا العضية تنضج بشكل موثوق وتعبِّر عن مجموعات محددة من الجينات التي تميز نوعًا فرعيًا من الخلية عن الآخر.
هذا قيد محتمل للدراسات التي تستخدم العضيات لنمذجة المرض. تقوم العديد من هذه الدراسات “بإعادة برمجة” الخلايا من شخص مصاب بمرض إلى خلايا جذعية يمكن أن تشكل عضويًا. يقول كريجشتاين إن أمراض الجهاز العصبي خاصة بنوع الخلايا بدرجة كبيرة ، مما يجعل من الصعب استخلاص استنتاجات حول المرض إذا كان نموذجك المختبر لا يحتوي على نوع الخلية الدقيقة المتأثرة في الدماغ.
على الرغم من أن الخلايا العضية لم تنضج بشكل عام إلى أنواع فرعية دقيقة ، إلا أنها أصبحت متخصصة بطريقة أخرى: لقد اتخذت التوقيعات الجينية التي تتوافق مع مناطق مختلفة من الدماغ. لكن هذه الهويات جاءت بشكل غير متوقع. وجد الفريق أن التوقعات التي كنت تتوقع رؤيتها على جوانب متقابلة من الدماغ كانت في بعض الأحيان بجوار بعضها البعض في عضو عضوي. قد يؤدي ذلك إلى تعقيد دراسات بعض الأمراض ، كما يقول كريجشتاين ، مثل نوع من الخرف يؤثر على مناطق معينة فقط من الدماغ.
فلماذا لا تقوم العضيات بإعادة إنتاج أنواع خلايا الدماغ بشكل مثالي؟ يقترح فريق كريجستين أن العامل الرئيسي هو الإجهاد الناتج عن النمو في طبق بدلاً من الجسم. أعربت الخلايا العضوية عن علامات وراثية للإجهاد الأيضي ، لكن هذا التعبير انخفض عندما تم تطعيم الخلايا في دماغ فأر. علاوة على ذلك ، يبدو أن هذا النقل يساعد في حل أزمة هوية هذه الخلايا ، وفقًا لتقرير الفريق في دورية Nature ؛ لقد دفعهم إلى أخذ التوقيعات الجينية لأنواع الخلايا الأكثر تطورًا في الدماغ البشري.
هذا يعني أنه قد تكون هناك طرق لجعل العضيات أكثر شبهاً بالدماغ عن طريق تعديل محلول العناصر الغذائية المستخدمة لتغذيتها في طبق ، كما تقول مادلين لانكستر ، عالمة الوراثة التطورية في مختبر البيولوجيا الجزيئية التابع لمجلس البحوث الطبية. على سبيل المثال ، غالبًا ما يزرع الباحثون أشباهًا عضويات بتركيزات عالية من الجلوكوز ، “ما يعادل شخصًا مصابًا بمرض السكري للغاية” ، كما تقول. “يمكنك أن تتخيل أن هذا قد لا يكون جيدًا جدًا لنمو الدماغ.”
قد تقلل الدراسات المستقبلية أيضًا من المستويات المرتفعة بشكل غير طبيعي من الأكسجين الموجود في ظروف المختبر ، كما تقول فلورا فاكارينو ، عالمة الأحياء التنموية بجامعة ييل. هذا متغير سهل نسبيًا للتعديل ، كما تقول ، باستخدام حاضنات تتحكم في كمية الأكسجين المتدفقة إلى الخلايا العضوية.وتقول إنه ليس من المستغرب أن العضيات لا تكرر بشكل مثالي الدماغ البشري. لكن الدراسة الجديدة توضح كيف يمكنك “إقناع نفسك بأن لديك نموذجًا صالحًا للتنمية البشرية” ، كما تقول. “إنه يعطي رسالة متفائلة للغاية.”
تحذر بايكا من أن النتائج لا تعني أن النقطة نفسها يمكن مقارنتها بدماغ ما بعد الولادة في نشاطها الكهربائي لا يتطابق مع نشاط الدماغ الناضج ، على سبيل المثال ، وتكتل الخلايا يفتقر إلى الميزات الرئيسية ، بما في ذلك الأوعية الدموية ، والخلايا المناعية ، والمدخلات الحسية. ومع ذلك ، فإن المثير للدهشة هو أنه حتى في الظروف غير الطبيعية لطبق المختبر ، “تعرف الخلايا فقط كيفية التقدم” ، كما يقول بايكا.
قد لا تنضج الخلايا العضوية وخلايا الدماغ الحقيقية بخطى متقنة تمامًا ، كما تلاحظ ابارنا بهادوري ، عالمة الأحياء العصبية التنموية في UCLA والتي لم تشارك في العمل الجديد. في دراسة سابقة ، وجدت هي وزملاؤها أن الخلايا العضوية أظهرت اختلافات جينية مهمة من خلايا دماغ الجنين ، إلى جانب علامات الإجهاد الأيضي. وتقول إنه من المطمئن أنه في الدراسة الجديدة ، يبدو أن التغييرات الرئيسية التي لوحظت عند الولادة تحدث في شبه عضوي عندما يتوقع العلماء – في حوالي 9 أشهر.
نظر فريق بايكا أيضًا في التعبير عن الجينات المرتبطة باضطرابات الدماغ ، بما في ذلك التوحد والفصام والصرع ومرض الزهايمر. حدد العلماء مجموعات من هذه الجينات التي ارتفع نشاطها وانخفض تدريجيًا ، لتصل إلى ذروة تعبيرها في نفس الوقت. يمكن أن تشير القمم لمنحنيات التعبير إلى متى تكون هذه الجينات أكثر صلة بنمو الدماغ – وفي أي وقت قد يكون العضو العضوي أكثر فائدة لنمذجة اضطراب معين.
الآن بعد أن أصبح من الواضح أن خلايا العضو العضوي يمكنها السير خلال بعض الإجراءات التنموية الطبيعية للدماغ البشري بعد الولادة ، يستكشف فريق بايكا طرقًا “لدفع [العضويات] ذهابًا وإيابًا في الوقت المناسب للحصول على الفترة المناسبة لنموذج المرض ،” هو يقول. يمكن أن يسمح ذلك لمجموعته وآخرين بدراسة أمراض الدماغ في العضيات الناضجة دون رعاية خلايا الأطفال لسنوات طويلة.
العضيات القشرية عبارة عن لقطات ثلاثية الأبعاد ذاتية التنظيم تمثل ملامح القشرة المخية البشرية النامية. ومع ذلك ، فإن دقة النماذج العضوية لا تزال غير واضحة. نحن هنا نحلل النسخ للخلايا القشرية البشرية الأولية الفردية من فترات النمو المختلفة والمناطق القشرية. نجد أن التطور القشري يتميز بمسارات نضوج السلف ، وظهور أنواع فرعية متنوعة من الخلايا والمواصفات المساحية للخلايا العصبية حديثي الولادة.
على النقيض من ذلك ، تحتوي العضيات على فئات واسعة من الخلايا ، ولكنها لا تلخص هويات الأنواع الفرعية الخلوية المتميزة ونضج السلف المناسب. على الرغم من أن البصمات الجزيئية للمناطق القشرية تظهر في الخلايا العصبية العضية ، إلا أنها ليست منفصلة مكانيًا. تعمل الكائنات العضوية أيضًا على تنشيط مسارات الإجهاد الخلوي خارج الرحم ، مما يضعف مواصفات نوع الخلية. ومع ذلك ، يتم تخفيف الإجهاد العضوي وعيوب الأنواع الفرعية عن طريق الزرع في قشرة الفأر. توفر مجموعات البيانات والأدوات التحليلية هذه معًا إطارًا لتقييم وتحسين دقة العضويات القشرية كنماذج لتطور الدماغ البشري.
تستخدم النماذج العضوية خصائص التجميع الذاتي الطبيعية للتطور لإنتاج لقطات ثلاثية الأبعاد من الخلايا الجذعية التي تلخص جوانب بنية ووظيفة العضو الداخلي. للعضويات تطبيقات في نمذجة المرض ، وفحص الأدوية ، والطب التجديدي. يوفر تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية (scRNA-seq) طريقة قوية لمقارنة دقة أنواع الخلايا العضية بنظيراتها من الخلايا الأولية عبر الأنسجة. في الكبد والكلى ، تشير المقارنات المعيارية مع الأعضاء التي تنمو بشكل طبيعي إلى أن اللقطات ثلاثية الأبعاد تلخص أنواع الخلايا الأولية بشكل أفضل من اللقطات الملتصقة ومع ذلك ، فإن عدم وجود فهرس شامل لأنواع الخلايا في الدماغ البشري النامي الطبيعي وخصائصها الجزيئية قد منع التقييم الدقيق لنقاط القوة والضعف في العضيات الدماغية.
تعتبر النماذج المختبرية للتطور القشري البشري ذات قيمة خاصة لأن الأحداث المبكرة أثناء تكوين الخلايا العصبية والتشكيل العصبي قد تكمن وراء الاضطرابات العصبية والنفسية ، كما أن الوصول التجريبي إلى القشرة المخية البشرية النامية محدود بخلاف ذلك. أشارت الدراسات الأولية إلى أنه يتم الاحتفاظ بفئات واسعة من الخلايا في نماذج عضويات قشرية ولكن أيضًا تلمح إلى التمييز بين العضيات والخلايا الأولية 4 ، 9 ، 10. إسبوع على وجه الخصوص ، فإن المدى الذي يتم فيه إعادة تلخيص التدرجات المكانية والزمانية للتعبير الجيني ونضج نوع الخلية في العضيات غير واضح. على الرغم من أن تحليل بعض النماذج العضية الأولى يشير إلى ظهور التدرجات المكانية ، إلا أننا لا نعرف سوى القليل عن دقة وتنظيم أنواع الخلايا المساحية في العضيات ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى افتقارنا إلى إشارات الخلايا الجزيئية للمناطق القشرية في الدماغ النامي .
وبمقارنة القشرة المخية والعضوية لتقييم دقة أنواع الخلايا القشرية في العضيات ، أجرينا عينات scRNA-seq عالية الإنتاجية من القشرة البشرية النامية والعضوية القشرية ، وقارننا النتائج مع مجموعات بيانات التسلسل أحادية الخلية العضوية المنشورة. لتوصيف السمات الجزيئية وتوقيعات التعبير الجيني أثناء التطور القشري البشري ، أجرينا تسلسل الحمض النووي الريبي للخلايا المنفصلة من خمس عينات قشرية تم جمعها في 6-22 أسبوعًا من الحمل (GW).
بما في ذلك فترة تكوين الخلايا العصبية. لتقييم الاختلافات في نوع الخلية عبر المناطق القشرية ، درسنا عينات أولية من سبع مناطق ، بما في ذلك قشرة الفص الجبهي (PFC) ، والقشرة الحركية ، والجدارية ، والحسية الجسدية ، والقشرة البصرية الأولية (V1) وكذلك الحصين ، مما أدى إلى بيانات نصية من 189409 خلية. تمت مقارنة هذه البيانات الأولية مع بيانات من 235121 خلية مفردة من 37 عضويًا. أنشأنا عضيات الدماغ الأمامي باتباع ثلاثة بروتوكولات منشورة مسبقًا باستخدام مستويات مختلفة من التمايز الموجه لتقييم ما إذا كانت زيادة التشدد في إشارات الزخرفة تؤدي إلى أنواع فرعية خلوية أكثر شبيهة بالحيوية.
لتقييم التكاثر البيولوجي ، استخدمنا ثلاثة خطوط للخلايا الجذعية المحفزة (PSC) وخط واحد من الخلايا الجذعية الجنينية. تم الحفاظ على الكائنات العضوية في نفس الظروف ، باستثناء تركيبات الوسط الخاصة بالبروتوكول (البيانات الموسعة الشكل 2) ، وتم جمع العينات للكيمياء المناعية و scRNA-seq بعد 3 و 5 و 8 و 10 و 15 و 24 أسبوعًا من التمايز لتقييمها. أنواع الخلايا ذات الصلة. أخيرًا ، قارنا مجموعة البيانات المرجعية الخاصة بنا بـ puتم إنشاء بيانات أحادية الخلية عضويّة تم إنشاؤها من 276،054 خلية عبر ثمانية بروتوكولات ، بما في ذلك نقاط زمنية من ستة أشهر إلى عام 3،4،5،8،9،13،14،15. مكننا ذلك من توسيع مقارناتنا إلى مراحل لاحقة من التمايز
للرجوع لمصادر هذه الدراسة
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1962-0
https://www.sciencemag.org/news/2020/01/lab-grown-minibrains-differ-real-thing-cell-subtypes-gene-expression
https://www.sciencemag.org/news/2021/02/brain-cell-clusters-grown-lab-more-year-mirror-changes-newborn-s-brain?utm_campaign=news_daily_2021-02-22&et_rid=737493368&et_cid=3674970

اترك تعليقاً

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني. الحقول الإلزامية مشار إليها بـ *